越來越多的國產(chǎn)新冠肺炎藥物進(jìn)入臨床試驗階段，等待“破殼而出”。國家美國食品藥品監(jiān)督管理局重申要加強(qiáng)新冠肺炎藥品應(yīng)急審評審批，為新冠肺炎藥品研發(fā)企業(yè)打一劑“強(qiáng)心針”。中國制造的新冠肺炎藥將掃除未來新冠肺炎疫情帶來的陰霾。

策劃:劉麗

1月18日，國內(nèi)第二個新冠肺炎重癥藥物托珠單抗獲批上市。

據(jù)國家醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)督管理局網(wǎng)站消息，這是繼1月16日國內(nèi)上市的首個生物相似藥托珠單抗注射液后，新冠肺炎又一個用于重癥患者治療的國產(chǎn)藥物，已被列入《新型冠狀病毒重癥感染診療方案(試行第四版)》。

國家健康保險局醫(yī)療服務(wù)管理處副處長黃新宇此前表示，一些治療新冠肺炎的新藥可能會在不久的將來陸續(xù)上市。隨著上市新藥數(shù)量的增加，患者臨床藥物選擇和新冠肺炎治療藥物支持的能力和水平將進(jìn)一步提高。

每個人都預(yù)計新冠肺炎會很快被毒品“打敗”。為了滿足新冠肺炎感染引發(fā)的治療需求，越來越多的國內(nèi)RD團(tuán)隊和企業(yè)肩負(fù)起“面向人民生命健康”的使命，不斷加快研發(fā)步伐，奔向新冠肺炎醫(yī)學(xué)的“星辰大海”。

更多的新冠肺炎藥物正在取得突破。

“有效的抗病毒藥物可以及時阻止病情惡化，這在臨床上是非常必要的。”戰(zhàn)略支援部隊特種醫(yī)療中心新冠肺炎專家組組長王瑞娟說。目前北京的感染高峰已經(jīng)過去，但重癥高峰還會持續(xù)一段時間。經(jīng)過幾天的奮戰(zhàn)，王瑞娟非常清楚對感染者進(jìn)行治療的時機(jī)和要點(diǎn)。王瑞娟回憶說，她在臨床上遇到過很多65歲以上的病人。這些患者在短時間內(nèi)感染了新冠肺炎病毒，并患有糖尿病和腦梗塞等基礎(chǔ)疾病。如果在正確的時間使用了正確的藥物，他們“由輕到重”的癥狀可以及時停止，然后得到改善。一旦這些患者發(fā)展成重癥，治療所要投入的人力、財力、物力將成倍增加。

“希望更多更好的新冠肺炎治療藥物能盡快上市，讓我們跑在病毒前面。”王瑞娟說，不同靶點(diǎn)、不同作用機(jī)制的藥物，會給醫(yī)生帶來更大的診療空間。

復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院感染科主任張文泓在最近的內(nèi)部培訓(xùn)會議上也強(qiáng)調(diào)了抗病毒藥物的重要性。他還強(qiáng)調(diào)，首先要使用抗病毒藥物，選擇正確的治療方案，防止“由輕到重”。

那么，正在為新冠肺炎開發(fā)什么藥物呢？科技日報記者做了部分梳理。

據(jù)媒體報道，先聲藥業(yè)集團(tuán)有限公司與上海藥理研究所和中國科學(xué)院中國科學(xué)院武漢病毒研究所合作，最快于今年2月推出抗病毒藥物先諾欣。中石化的抗病毒機(jī)制和輝瑞/利托那韋聯(lián)合包裝一樣，也是作用于蛋白酶3CL。

國內(nèi)有幾個作用機(jī)制相似的藥物，研發(fā)進(jìn)展也很快。廣東眾生藥業(yè)股份有限公司的新冠肺炎口服藥物RAY1216和廣生堂控股子公司研發(fā)的GST-HG171均已完成三期臨床首批患者招募；格力制藥有限公司的ASC11臨床試驗申請獲得了美國美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，在中國的申請也被受理...

在老藥新用方面，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所所長卜團(tuán)隊的研究結(jié)果表明，地爾硫卓可以通過抑制ACE2的表達(dá)和病毒的內(nèi)吞作用阻斷病毒感染。許多抗生素如克林霉素和阿奇霉素已顯示出良好的抗新冠肺炎活性。據(jù)中國工程院院士蔣建東介紹，研究發(fā)現(xiàn)克林霉素對新冠肺炎RNA有全新的作用機(jī)制，已進(jìn)入臨床III期；北京化工大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院院長童利用該篩選平臺發(fā)現(xiàn)，低成本傳統(tǒng)感冒藥中的蝙蝠葛生物堿具有較高的抗新冠肺炎細(xì)胞學(xué)活性...

根據(jù)奧米克隆上呼吸道感染的特點(diǎn)，鼻噴劑藥物也成為研發(fā)的熱點(diǎn)方向。

國藥集團(tuán)中國生物研發(fā)的新冠肺炎單克隆抗體F61，對多種變異有效，已獲批臨床試驗，臨床研究正在進(jìn)行中。

中科院院士高福研發(fā)的抗新冠肺炎多肽鼻噴劑HY3000正在進(jìn)行二期臨床試驗；

北京大學(xué)謝曉亮/曹云龍研究組和科興聯(lián)合研制了廣譜中和抗體SA58鼻噴霧劑。最近兩項臨床研究結(jié)果表明，該藥物的保護(hù)作用在暴露前為77.7%，暴露后為61.8%。

在阻斷病毒感染的道路上，越來越多不同機(jī)制的藥物在不斷證明自己。這些藥物不僅從多個維度阻斷了新冠肺炎的感染，而且在更長的時間內(nèi)大大降低了新冠肺炎耐藥突變的可能性。

國產(chǎn)新冠肺炎藥如何“破殼”

1月3日，國產(chǎn)新冠肺炎口服小分子藥物阿夫定進(jìn)入上海市社區(qū)醫(yī)院。在上海的115家二、三級醫(yī)院和113家社區(qū)醫(yī)院可以買到阿夫定。

1月18日，國家醫(yī)保局在新聞發(fā)布會上介紹，通過談判降價，阿濟(jì)福片和清肺解毒顆粒于2022年正式納入國家醫(yī)保藥品目錄。

此外，國內(nèi)自主研發(fā)的幾種抗新冠肺炎藥物正處于上市前的“沖刺階段”。不久前發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項國產(chǎn)新冠肺炎藥物VV116的三期臨床研究表明，使用vv 116 5天的效果并不遜于帕昔洛韋。

“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的。”王瑞娟告訴科技日報記者，一個新藥在經(jīng)過大量臨床驗證之前，最能建立使用者信心的是科學(xué)的臨床研究結(jié)果。

鮮為人知的小插曲，揭示了中國藥企海外臨床試驗來之不易的成果。

"超過1萬美元的匯款必須通過美國中央銀行。"阿夫定發(fā)明人、鄭州大學(xué)副校長常俊標(biāo)教授告訴科技日報記者，出國臨床試驗很難。2021年，azvudine在中國、巴西和俄羅斯進(jìn)行了三期臨床試驗。“送藥、送儀器、匯款都很難。”

每一種國內(nèi)研發(fā)和上市的新冠肺炎疫苗和藥物都經(jīng)過了類似的測試-

首個新冠肺炎中和抗體聯(lián)合治療藥物Ambaviruzumab/Romisimab注射液的III期臨床試驗結(jié)果來自4大洲6個國家的111個臨床試驗機(jī)構(gòu)，這得益于其順利進(jìn)入美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起的新冠肺炎藥物臨床研究平臺。

國藥集團(tuán)無疑是國際合作中的“老兵”。雖然國際化程度相對較高，但國藥新冠肺炎疫苗國際三期臨床試驗在內(nèi)部仍被稱為“破冰之旅”。

最早布局國際臨床三期研究，使科興疫苗成功獲批。科興憑借多年的海外積累，在巴西等國成功找到研究合作團(tuán)隊和獨(dú)立第三方評估團(tuán)隊，完成臨床研究。

對于中國企業(yè)來說，完成“一局定輸贏”的三期臨床試驗海外部分，是對自身實(shí)力的最大考驗。

漂亮的實(shí)驗數(shù)據(jù)和臨床結(jié)果，不僅需要藥物的療效作為依據(jù)，更需要企業(yè)的綜合投入。與西方醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一個多世紀(jì)的發(fā)展相比，我國醫(yī)藥領(lǐng)域起步較晚，創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè)往往規(guī)模較小，國際化程度較低。然而，隨著RD產(chǎn)業(yè)鏈的完善和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的國際化，我國原創(chuàng)新藥從實(shí)驗室走向產(chǎn)業(yè)化的步伐越來越堅實(shí)。

面對網(wǎng)絡(luò)上對安全性的質(zhì)疑，Azvudine給出了符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的動物研究和臨床研究中的安全性數(shù)據(jù)。相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，在艾滋病的治療中，阿夫定是復(fù)方藥物之一，另外兩種藥物確實(shí)對肝腎功能有影響，但阿夫定是安全的，研究數(shù)據(jù)也證明了這一點(diǎn)。

針對阿夫定在動物實(shí)驗中的遺傳毒性和生殖毒性，國家成都新藥安全評價中心主任岑曉波解釋說，動物實(shí)驗中藥物的劑量分別是患者的10萬倍和60多倍，只有超大劑量服用才會有安全問題。

“嚴(yán)格的臨床試驗非常困難。在研究之初，就要進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計，包括納入什么樣的案例，研究終點(diǎn)是怎樣的。”王瑞娟認(rèn)為，在新冠肺炎的藥物研發(fā)中，國產(chǎn)創(chuàng)新藥物已經(jīng)日趨成熟。

越來越多的國產(chǎn)新冠肺炎藥物進(jìn)入臨床試驗階段，等待“破殼而出”。去年底，國家美國食品藥品監(jiān)督管理局再次重申加強(qiáng)新冠肺炎藥品應(yīng)急審評審批，這無疑為新冠肺炎的藥品研發(fā)企業(yè)打了一劑“強(qiáng)心針”。

輝瑞的“網(wǎng)紅藥”真的有那么神奇嗎？

許多人認(rèn)為Paxlovid是對抗新冠肺炎所必需的。“黃牛”手中的帕昔洛韋價格一度高達(dá)每盒15000元，網(wǎng)上甚至有不少搶藥的經(jīng)歷。

"轉(zhuǎn)重癥后使用帕昔洛韋無效."王瑞娟非常肯定地說，打個比喻，如果把進(jìn)入人體的新冠肺炎比作進(jìn)了家門的蟑螂，那么大病就像是引起火災(zāi)的蟑螂。這個時候殺蟑螂對控制火勢沒有任何幫助。

縱觀藥物研發(fā)的歷史，盲目追求一種藥物的現(xiàn)象并不少見，但時間和用藥經(jīng)驗會不斷調(diào)整人們的看法。最典型的例子是免疫療法—

2015年，美國前總統(tǒng)卡特宣布免疫療法治愈了他的黑色素瘤。免疫療法是“一夜封神”，治愈腫瘤被認(rèn)為觸手可及。但在隨后的醫(yī)療實(shí)踐中，人們發(fā)現(xiàn)事實(shí)并非如此。治愈卡特的藥只對少部分人有效，免疫治療后的超進(jìn)展、偽進(jìn)展和不良反應(yīng)，逐漸讓“神藥”走下神壇。到目前為止，研究人員仍在大量臨床試驗中尋找使用免疫療法的患者的最有效特征。

免疫療法治愈了卡特總統(tǒng)，但帕羅西汀未能阻止拜登總統(tǒng)從陰虛中恢復(fù)過來。盡管如此，就像免疫療法一樣，Paxlovid的有效人群仍然需要研究人員在醫(yī)療實(shí)踐中不斷進(jìn)行測試。事實(shí)上，絕大多數(shù)已上市或在研的新冠肺炎藥品，都需要藥企在藥品有條件上市后，主動補(bǔ)充真實(shí)世界的臨床使用數(shù)據(jù)，以完善藥品的療效和安全性信息。

作為一種蛋白酶抑制劑，Paxlovid不會殺死新冠肺炎，而是通過阻止蛋白質(zhì)的“生產(chǎn)”來捕獲病毒。

華大集團(tuán)CEO殷野評價:帕昔洛韋本質(zhì)上是暫時抑制病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，而不是直接破壞病毒，為免疫系統(tǒng)產(chǎn)生足夠的抗體爭取一個緩沖時間。

使用帕羅西汀后楊的恢復(fù)情況也值得關(guān)注。病毒學(xué)家和艾滋病“雞尾酒療法”的發(fā)明者何大一組織了一項研究，涉及許多經(jīng)歷復(fù)發(fā)的患者。該研究得出結(jié)論，盡管復(fù)發(fā)的原因尚不清楚，但這不是一個自然過程。

Paxlovid有限的適用范圍和使用機(jī)會的“窗口”約束，并不能完全滿足人們的期望。

重癥監(jiān)護(hù)是對新冠肺炎藥物的真正考驗。

新冠肺炎的藥物研發(fā)呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的趨勢，針對重疾的藥物研發(fā)也迫在眉睫。

“重者有呼吸衰竭，重者會缺氧。”王瑞娟解釋說，能否高效給氧是重癥治療的關(guān)鍵之一。具體來說，重癥的治療需要系統(tǒng)的治療，包括俯臥位通氣，對部分患者進(jìn)行抗凝治療以避免血栓形成，治療繼發(fā)的細(xì)菌和真菌感染，此外還要通過各種呼吸支持手段保證供氧。

新冠肺炎的重病給身體帶來了全方位的損害。如果我們開發(fā)針對嚴(yán)重疾病的藥物，應(yīng)該從哪里開始？

2022年9月，世界衛(wèi)生組織在更新的《新冠肺炎藥物治療動態(tài)指南》中強(qiáng)烈推薦對重癥和危重癥患者使用糖皮質(zhì)激素、IL-6受體阻滯劑和巴雷替尼，這些藥物都與抑制強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

由于重癥和危重癥患者表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞計數(shù)的顯著降低和炎癥因子水平的顯著升高，有效抑制由炎癥因子引起的炎癥風(fēng)暴是治療重癥新冠肺炎感染的另一個關(guān)鍵。

1月16日和18日，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的兩種托珠單抗藥物為抗人白細(xì)胞介素-6受體單克隆抗體，可在一定程度上阻斷炎癥風(fēng)暴。

除了一些有效的老藥正在逐步國產(chǎn)化，專門針對新冠肺炎發(fā)病機(jī)制研發(fā)的新藥也給出了搶眼的臨床試驗結(jié)果——

2022年12月20日，新華網(wǎng)上的一則消息令人振奮。在上海市公共衛(wèi)生中心、成都市公共衛(wèi)生臨床中心、深圳市第三人民醫(yī)院等中心完成了150例輕、普通新冠肺炎ⅱ/ⅲ無縫臨床試驗。結(jié)果表明，注射用美泊利珠單抗給藥3天和4天后，治療組的陰轉(zhuǎn)率分別提高了50%和100%。

這種藥物最大的特點(diǎn)是作用于一個全新的靶點(diǎn)。空軍軍醫(yī)大學(xué)陳志南院士獨(dú)立完成了靶標(biāo)CD147的發(fā)現(xiàn)、感染途徑機(jī)制的分析和相應(yīng)抗體藥物的研制。這個靶點(diǎn)也是病毒引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。所以“注射用美普利珠單抗”在重癥治療方面也有不錯的數(shù)據(jù)。FDA、巴西、巴基斯坦、墨西哥衛(wèi)生部批準(zhǔn)的國際多中心臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，該藥降低死亡率83.6%。

重癥藥物的研發(fā)需要基于新的免疫抑制機(jī)制，這才是真正考驗藥物研發(fā)實(shí)力的。據(jù)科技日報報道，遠(yuǎn)大醫(yī)藥一級在研創(chuàng)新藥STC3141通過抑制粒細(xì)胞的細(xì)胞外“陷阱網(wǎng)”，直接中和細(xì)胞外組蛋白的毒性作用，緩解新冠肺炎重癥患者細(xì)胞外組蛋白水平明顯升高的情況。

人們用“風(fēng)暴”這個詞來形容被病毒“激怒”后，免疫系統(tǒng)的瘋狂反擊。藥物的作用是平息免疫系統(tǒng)的“風(fēng)暴”。以免疫系統(tǒng)為靶點(diǎn)的藥物往往需要全新的靶點(diǎn)，這不僅考驗開發(fā)者的RD能力，也考驗從靶點(diǎn)開始的藥物RD全鏈條水平，包括基礎(chǔ)研究。

新冠肺炎感染了全世界數(shù)億人。盡管存在變異，但各國仍在經(jīng)歷反復(fù)的感染高峰。

三年來，在與新冠肺炎的反復(fù)交鋒中，中國不同的科研團(tuán)隊從結(jié)構(gòu)、病毒、藥物、抗體等方面的基礎(chǔ)問題入手，越來越細(xì)致地研究了新冠肺炎關(guān)鍵蛋白的三維結(jié)構(gòu)，越來越全面地研究了新冠肺炎的發(fā)病機(jī)制和信號網(wǎng)絡(luò)，甚至分析了新冠肺炎突變體的免疫逃逸機(jī)制，預(yù)測了突變體的重要突變...許多原創(chuàng)性的基礎(chǔ)研究將為新冠肺炎藥物的研發(fā)奠定日益堅實(shí)的基礎(chǔ)，期待積累的國產(chǎn)新冠肺炎藥物。